lv

栀子苷 栀子苷鼻用温敏凝胶制剂的制备及药代动力学研讨

[2021年07月09日 20:30] 来源: 特别健康·下半月 编辑:小编 点击量:0
导读:陈晓燕+姜雯雯【中图分类号】R944【文献标识码】A【文章编号】2095-6851(2017)10--01栀子苷(Geniposide)为中药栀子果实的首要目标成分之一,近期研讨标明[1],栀子苷对脑缺血级联反响进程具有多个药物靶点效果,能较好的改进脑缺血损害。鼻腔给药能有用使得鼻-脑传递药物得以完成,故医治改进脑缺血损害是一种优选的给

陈晓燕+姜雯雯

【中图分类号】R944 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851(2017)10--01

栀子苷(Geniposide)为中药栀子果实的首要目标成分之一,近期研讨标明[1],栀子苷对脑缺血级联反响进程具有多个药物靶点效果,能较好的改进脑缺血损害。鼻腔给药能有用使得鼻-脑传递药物得以完成,故医治改进脑缺血损害是一种优选的给药办法。但一般的药物溶液鼻腔给药具有丢失率大,停留时刻短,且简单影响到气管等缺陷,一般临床上很难承受。温敏凝胶制剂具有鼻腔黏附功能延伸其在鼻豁膜的停留时刻,大大削减药液丢失,故能进步生物利用率,削减药液对咽部的影响,进步患者的依从性。故本文将栀子苷为模型药物制备成温敏凝胶制剂,鼻腔给药后对其体内的血药浓度进行监测,调查其生物利费用。

1 仪器与资料

1.1 药品、试剂栀子苷(四川双子叶生物科技有限公司,含量≧95%);栀子苷对照品:我国药品生物制品检定所(批号110749-201512);乙腈(色谱纯,德国默克集团公司);泊洛沙姆407(BASF公司,NO.00860);P188(德国BASF公司);尼泊金酯(纯度99%);其他试剂(剖析纯,市售);双蒸水(克己)

1.2 仪器PHYSICAMCR101流变仪(奥地利安东帕有限公司);Agilent1200高效液相色谱仪(包含G1322A脱气器、G1310A四元泵、G1316A柱温箱、G1321AFLD检测器、Agilent–Chemistry工作站,安捷伦科技有限公司);TSK-GEL,ODS-100S色谱柱(4.6mm×150mm,日本-株式会社);SIGMA3-18K型高速冷冻离心机(厦门精艺兴业科技有限公司);BT–2000氮气吹干仪(北京八方世纪科技有限公司);XW-80A微型旋涡混合仪(上海沪西剖析仪器厂);生物利费用研讨数据处理通用程序DAS2.0。

1.3 动物 雌性SD大鼠10只,体重(200±10)g,由江西中医学院试验动物中心供给,合格证号:SCXK(赣)2005-0001,试验期间饲以固体饲料,自在饮水。试验前禁食不由水。

2 办法与成果

2.1 栀子苷温敏凝胶的制备

将处方量的栀子苷、Nacl溶于蒸馏水中,用磁力拌和器拌和并参加适量的P407及P188,使其均匀涣散,放置24小时,使凝胶充沛溶胀,即得。

2.2 胶凝温度的测定

鼻用热敏凝胶是一种在室温下液体,而触摸鼻腔膜后能产生胶凝改动的制剂。鼻腔内温度为32-33℃,故制剂的胶凝温度应挑选在33℃以下。

测定办法:取凝胶样品溶液1mL置流变仪样品台上,渠道开始温度设置为10℃,再以1℃·min-1的速率缓慢升温至40℃,每半分钟丈量一次粘度。以粘度的改动来监测其胶凝及胶融温度。

2.3 处方规划

2.3.1 处方中P407浓度对胶凝相变温度的影响

有研讨标明[2]当泊洛沙姆407的浓度高于16%时能可逆地势成构成澄明的水晶状凝胶,其胶凝温度随P407浓度增大而下降。故试验中设定14%、16%、18%、20%的P407,以相变温度为目标,调查其对胶凝温度影响。其成果见图1:

由图1可知P407为14%时根本成不了凝胶,16%时其胶凝温度为(28.5±0.1)℃,16%以上时跟着P407浓度的增大其胶凝温度顺次减小,故选用P407浓度为16%时最优。

2.3.2 不同浓度栀子苷与胶凝温度的联系

药物的含量有可能会影响其胶凝温度,故设定浓度为0%、1.6%、3.2%的栀子苷,以胶凝温度为目标,调查其不同浓度对16%P407胶凝温度影响。成果栀子苷的参加对制剂的胶凝温度并无影响,见图2。

2.3.2 P188对制剂胶凝温度的影响

必定浓度的P188参加到P407温敏凝胶中对胶凝温度具有必定的调理效果,本研讨调查了P188浓度对16%P407的影响,成果P188浓度为0%,2.5%,5%时,膠凝温度别离为(25.3±0.2)℃ ,(30.7±0.1)℃,(35.5±0.3)℃ 。成果标明,P188可以使胶凝温度升高,跟着P188浓度的添加同一浓度P407下胶凝温度升高,最佳用量为2.5%。见图3。

2.4 温敏凝胶的流变学点评

2.4.1 P407浓度的影响

P407浓度低于10%的稀溶液不能表现出豁度的显着改动,出现牛顿流体状况,15%P407溶液在20℃以上黏度会发作细微的添加[3]。本研讨中发现P407浓度大于16%(w/w)时,在某温度黏度会有显着的添加,也就存在一个黏度骤变的温度,本文中界说为凝胶溶液的黏度骤变点,加有0.9%的NaCl的P407浓度别离为16%、18%、20%黏度骤变点别离为28℃、24℃、22℃。14%时,凝胶根本没构成,故黏度也没太大改动,见图4。

2.4.2 药物的影响

取0%、1.6%、3.2%的栀子苷,调查其对0.9NaCl+16%P407凝胶骤变温度的影响,成果显现,跟着栀子苷药物浓度的添加,其对凝胶溶液的黏度骤变点无影响,见图5。

3 开始药动学试验

3.1 色谱条件的挑选

按2015年版《我国药典》中栀子药材的栀子苷含量测定办法[4], 色谱柱:TSK-GEL,ODS-100S(4.6 mm×150mm,5μm),活动相:乙腈-水(15∶85),流速:1.0 mL·min-1,检测波长:238 nm,柱温:25℃,进样量:20μL。

3.2 对照品溶液的制备

精细称取栀子苷对照品1.29mg,用甲醇溶解并定容至50mL,制成25.8μg·mL-1的对照品贮备溶液,备用。endprint

3.3 血浆样品的预处理

经眼眶取血0.5mL于肝素化的试管中,悄悄混匀,4000 r·min-1离心15min,别离血浆200?L,参加800?L的乙腈(溶液)沉积蛋白,漩涡混匀,4000 r·min-1离心15min,汲取上清液,40℃水浴通氮气吹干,残渣用200μL甲醇溶解,18000r·min-1离心15min,汲取上清液进样检测。

3.4 给药及采血办法

挑选200±10g♀大鼠10只,分两组,禁食12h,别离鼻腔给予栀子苷溶液(8mg·kg-1)及温敏凝胶制剂(2 mg·kg-1)。栀子苷溶液组给药后于5,15,30,45,60,90,120,180,240,360,480,600min后取血;制剂组给药后于5,15,30,45,60,90,120,180,240,360,480,600min后取血。余按上述血浆样品预处理办法处理。检测其药物浓度。

3.5 药物动力学数据剖析

不一起刻点的血药浓度,经DAS计算拟合后,以AIC和R判别房室模型和挑选参数,两者都为二室模型,药代动力学参数见下表1:

依据F制剂相对溶液=AUC制剂*8/AUC溶液*2= 5.231

由成果可得温敏凝胶制剂具有显着的缓释效果,t1/2延伸了186.45min,其相对生物利费用为5.231。

4 评论

关于鼻腔给药办法防备或医治脑部疾病的研讨越来越多,经鼻给药后药物吸收快,一起可以防止肝脏首过效应,故是一个新式的给药办法。但由于鼻腔内部的结构,详细异物铲除效果,一般药液滴入鼻腔后停留时刻会很短,且药物简单丢失,然后药物的吸收及效果会有很大的影响。温敏凝胶是一种高度的三维网络亲水性结构,其组织相容性杰出,与鼻粘膜亲和力强、能吸附于鼻腔膜上,延伸停留时刻,且在必定温度下能完成溶液—凝胶的改变,故在鼻腔给药制剂上使用十分广泛。

本文以泊洛沙姆407(P407)为基质,参加适量的防腐剂及P188,以凝胶温度及凝胶的流变学点评为调查目标,筛选出最优处方为:栀子苷(主药)2g;泊洛沙姆407(凝胶基质)16g;泊洛沙姆188(胶凝温度调理)2.5g;尼泊金酯(抑菌剂)2g;氯化钠(调等渗并促开释)0.9g;加水至全量使成100g。一起对其药代动力学进行点评,在药代动力学剂量的挑选上,依据前期试验探索,药液滴鼻给药8mg·kg-1可以到达药效浓度而温敏凝胶制剂滴鼻给药2 mg·kg-1就也可以到达药效浓度,考虑到温敏凝胶制剂可能有进步生物利费用,故先采纳小劑量浓度进行制剂的制备,并对其药代学与溶液的进行开始比照。从药代动力学试验证明,栀子苷温敏凝胶剂型在体内具有显着的缓释效果,与栀子苷溶液体内吸收代谢比较其t1/2显着延伸,AUC值显着升高,延伸了体循环时刻,阐明凝胶制剂具有必定的缓释效果,可以延伸其药效。

参考文献

孙媛,刘波,赵媛.妇黄宁温敏凝胶的制备及体外开释研讨[J].《时珍国医国药》,2016 (2):363-366.

王超君,卓阳,卢芳芳,等. 温敏凝胶资料成胶机制的研讨进展[J].我国药房,2013(37):3545-3547.

Smabhaji SP,Annat RP,Kaashaeb RM,et al. Pluronic gels for nasal delivery of Vitmain B12[J]. Int J Pharm.,2010,270(1):37-45.

国家药典委员会.中华人民共和国药典一部[S]. 北京:化学工业出版社, 2015:173.endprint

查看更多: 凝胶 栀子 浓度
lv

图文资讯