王刚 耿清峰
【中图分类号】R541.7+5 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.12..04
我国是脑卒中大国，心房颤动（atrial fibrillation，AF，简称房颤）能够显着添加缺血性脑卒中风险。依据Framingham 研讨，非瓣膜性房颤（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）发作脑栓塞的风险是对照组的5.6倍[1]。合理运用抗栓药物有助于显着下降血栓栓塞并发症（特别是卒中）的发作率。现就NVAF患者抗栓药物的特色总述如下。
1 房颤抗栓医治的现状
房颤约占一切住院心律失常患者的1/3。非瓣膜性占一切房颤患者的份额约为65.2%[2]。两项关于住院房颤患者的回忆性研讨显现，脑卒中患病率分别为17.5%和24.81% [3-4]。抗栓医治是下降卒中风险的有力办法，但住院患者中华法林运用率仅为6.6%，58%患者服用阿司匹林，约35%的患者未进行任何抗栓医治[5]。周自强等[2]进行的流行病学查询发现，我国房颤患者中华法林服用率只要2%。这些患者中，有许多没有进行规则的监测，抗凝达标率低。
2 房颤抗栓的风险评价及抗栓准则
抗栓医治作为防备房颤血栓事情的重要手法，是柄“双刃剑”，在削减血栓事情的一起有必定的出血风险，严重者乃至逝世，因而，权衡血栓及出血的风险是个体化抗栓决议计划的条件。
2.1 血栓栓塞的风险要素及分层
缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作史（transient ischemic attack，TIA）、高龄、左房扩展、糖尿病和高血压是房颤患者发作脑卒中的独立风险要素[6]。现在CHADS2评分体系是临床运用最为广泛的评价办法之一，其间心力衰竭、高血压、年纪≥75岁、糖尿病各计1分，脑卒中史或TIA病史计2分。0分为低危、1分为中危、≥2分为高危。跟着CHADS2评分的增高，预示未来发作缺血性卒中的风险也会逐步增高。房颤医治我国专家一致主张[6]：关于无忌讳证者， CHADS2评分≥2分的房颤患者均应长时刻抗凝医治；如CHADS2评分为1分，可运用抗凝医治，也可运用阿司匹林；CHADS2评分为0分时一般无需抗凝医治。
英国学者Lip等将女人、年纪65～74岁、外周血管疾病三大要素归入评分体系，构成CHA2DS2-VASc评分计划，并将年纪≥75岁计为2分，总分9分。2010年及2012年发布的欧洲房颤攻略均以为CHA2DS2-VASc评分计划优于CHADS2评分计划。CHA2DS2-VASc评分≥2分需口服抗凝药物；评分为1分者，口服抗凝药物或阿司匹林均可；评分0分者，可不予抗栓医治或服用阿司匹林。CHA2DS2-VASc评分计划发作较晚，欧美房颤抗凝医治已适当遍及，其要点在于筛选出无需抗凝的卒中低危患者。结合我国现在房颤抗凝率低的现状，需求赶快在卒中高危患者中启用抗凝，因而，现在我国攻略中引荐选用CHADS2评分计划。
2.2 出血风险评价
HAS-BLED 评分体系是现在运用最广的出血风险评分体系，包含高血压、肝/肾功能反常、脑卒中史、出血史、INR易动摇、高龄（≥65岁）、联用抗血小板或非甾体类抗炎药或喝酒等。
血栓和出血有许多风险要素是相同的，有发作血栓事情高风险者往往出血风险也高，其承受抗栓医治的临床净获益或许更大。因而，不要将HAS-BLED 评分增高视为抗栓医治的忌讳证。
3 抗栓药物运用发展
3.1 华法林在非瓣膜性房颤患者中的运用
华法林抗凝作用切当，是现在运用时刻最长的口服抗凝药物。但由于其具有许多的局限性，严重影响了患者长时刻医治的依从性。
3.1.1 抗凝研讨依据
多项随机临床研讨证明了华法林在NVAF患者卒中一级防备与二级防备中的作用，哥本哈根AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA、EAFT实验的荟萃剖析显现，华法林能够使缺血性脑卒中的发作率下降68%、复合结尾（脑卒中、外周动脉栓塞和逝世）的发作率下降48%[7]。胡大一等[8]在国内18个中心进行的阿司匹林与华法林随机对照研讨显现：与阿司匹林比较，调整剂量华法林使缺血性脑卒中的相对风险下降62%；一切血栓栓塞事情相对风险度下降52%；华法林组总出血发作率较阿司匹林组添加（6.9% vs. 2.4%，P<0.05）。
3.1.2 抗凝强度
运用华法林有必要定时监测INR并据此调整药物剂量，将INR控制在2.0～3.0之间，这个方针值首要来自欧美国家的研讨成果。阜外医院牵头进行“NVAF患者防备血栓栓塞的研讨”成果显现，华法林低强度抗凝（INR在1.6～2.5）是安全而有用的，其抗凝作用优于阿司匹林（200 mg/d），与华法林规范抗凝强度比较，血栓栓塞事情的发作率未发现统计学差异[9]。2011年我国晚年人房颤抗凝专家主张引荐≥75岁的房颤患者INR控制在1.6～2.5之间[10]。
3.2 抗血小板药物在房颤抗栓中的运用
3.2.1 阿司匹林
阿司匹林是经过按捺血小板环氧化酶，阻断血栓素A2（TXA2）的构成，然后到达抗血小板的作用。以往的一些研讨对阿司匹林的抗栓作用存在一些争议，SPAF实验[11] 提示，与安慰剂比较，阿司匹林削减了42%的血栓栓塞发作率，而BAFTA实验[12] 却显现，阿司匹林组却并未显着下降栓塞发作率。多项研讨的荟萃剖析[7]显现，阿司匹林能够下降NVAF患者脑卒中36%的发作率，有用性不及华法林，长处是服药办法简略。现在，各国攻略[6-13]仅引荐阿司匹林用于CHADS2≤1分的低危房颤患者。
3.2.2 氯吡格雷
氯吡格雷经过按捺二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体，搅扰ADP介导的血小板活化，然后按捺血小板集合。ACTIVE-W研讨[14]比照氯吡格雷、阿司匹林合用与华法林的抗栓作用，成果显现，氯吡格雷与阿司匹林合用防备血栓事情的作用不如华法林（5.6% vs.3.93%，P=0.0003），而两者大出血的风险相似。ACTIVE-A研讨[15]当选不适合或不肯运用抗凝剂的房颤患者，比照双联抗血小板与单用阿司匹林的抗栓作用，成果显现：氯吡格雷与阿司匹林合用与单用阿司匹林比较可削减脑卒中28%（P<0.001），出血的风险也相应添加（2.0% vs.1.3%，P<0.001）。2012年美国胸科医生学会抗栓医治及防备血栓构成攻略（ACCP-9）[16]引荐CHADS2积分≥1分的房颤患者首选口服抗凝剂医治，关于不适合口服抗凝剂的患者，引荐阿司匹林与氯吡格雷联合优先于单纯阿司匹林医治（1B）。
3.2.3 双嘧达莫
双嘧达莫抗血小板集合的机制包含：避免血小板黏附于血管壁的损害部位；按捺血液中的磷酸二酯酶和腺苷脱氢酶，添加血小板内环磷酸腺苷含量；按捺TXA2生成，添加前列腺素组成与活性。研讨标明，测定血液中溶血磷脂酸（LPA）和磷脂酸（PA）的含量是了解抗血栓药物作用和血栓预警十分重要的手法，阿司匹林联合双嘧达莫能够愈加有用的下降LPA和PA含量，削减血栓事情的发作 [17]。
3.3 新式口服抗凝剂
新式口服抗凝剂（new oral anticoagulants，NOAC）具有抗凝作用好；出血并发症低；服用便利；起效快；与药物和食物的相互作用小；不需频频监测等长处。NOAC首要经过按捺IIa因子、Xa因子发挥抗凝作用，现在包含达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。
3.3.1 达比加群酯
达比加群酯是一种强效、可逆、直接凝血酶按捺剂。RE-LY研讨[18]共当选18113例具有至少1项风险要素的非瓣膜病房颤患者，成果显现：达比加群酯110 mg组作用与华法林适当，大出血风险更低；达比加群酯150 mg组作用优于华法林，相对风险下降34%，大出血风险与华法林适当。
3.3.2 利伐沙班
利伐沙班是一种口服Xa因子按捺剂。ROCKET-AF[19]当选了14264例房颤患者，成果发现：利伐沙班组与华法林组首要结尾（卒中和体循环血栓）的发作率分别为1.7%和2.2%，利伐沙班优于华法林，能够使相对风险下降21%（P=0.02）；出血风险二者适当；颅内出血利伐沙班比华法林下降（0.5% vs. 0.7%，年；P=0.02）。
3.3.3 阿哌沙班
阿哌沙班也是因子Xa按捺剂。ARISTOTLE[20]实验当选了至少具有1项风险要素的房颤患者18206例，成果显现：阿哌沙班卒中和体循环栓塞的发作率较华法林下降21%（1.27%vs.1.60%，年；P<0.001），大出血发作率阿哌沙班较华法林削减31%（2.13% vs. 3.09%，年；P<0.001）。此实验标明，阿哌沙班在房颤抗凝中的有用性和安全性均优于华法林。
3.3.4 依度沙班
依度沙班也是一种Xa因子按捺剂。ENGAGE AF-TIMI48[21]研讨当选了21105例房颤患者，成果显现：一级结尾（卒中或体循环栓塞）的年发作率在依度沙班小剂量组为1.61%，大剂量组为1.18%，华法林组为1.50%。大出血年发作率三组分别为1.61%、2.75%、和3.43%。心血管年逝世率分别为2.71%、2.74%、3.17%。成果标明，服用两种剂量的依度沙班防备房颤患者血栓栓塞事情的作用不劣于华法林，大剂量组作用更佳，出血性卒中及心血管逝世率两种剂量计划均比华法林低。
3.3.5 NOAC防备房颤卒中的适应症
2014年AHA/ACC/HRS房颤办理攻略[13]及2012年ESC房颤攻略[22]主张（不包含依度沙班）：①CHA2DS2-VASc评分≥2分者，应口服抗凝药，可选用华法林或 NOAC（Ⅰ/B），首选NOAC。（Ⅱa/A）②关于服用华法林不能将INR 保持在2.0～3.0者，主张应NOAC（Ⅰ/C）。③关于CHA2DS2-VASc评分≥2的终晚期肾病（CrCl<15 ml/min）或进行血液透析者，口服华法林，而不必 NOAC（Ⅱa/B）。④对CHA2DS2-VASc≥2的中至重度缓慢肾病者，可减量运用 NOAC（Ⅱb/C）。⑤对服用华法林忌讳，或无条件进行长时刻INR监测者，主张运用NOAC（Ⅰ/A）。
新式口服抗凝药物虽有许多长处，仍有一些问题亟待解决，比方抗凝效应尚无惯例监测办法；没有断定医治规模；缺少拮抗剂；长时刻服药的安全性不知道。此外，NOAC在瓣膜病房颤及瓣膜置换术后患者中的运用尚无循证医学依据，这些患者现在仍应挑选剂量调整的华法林进行抗凝医治。
综上所述，合理的抗栓医治关于改进房颤患者日子质量和远期预后含义严重。但我国抗凝现状堪忧。华法林受许多要素影响，运用率不高；新式抗凝剂抗栓作用显着，但价格昂贵，在我国（尤其是经济欠发达区域）大规模运用需要时日；抗血小板制剂在房颤中的引荐等级逐步下降，在运用华法林有忌讳、不能或不肯口服华法林的患者中，双联抗小板医治仍是一种相对合理的挑选。咱们应安身临床，结合攻略，加强房颤患者的规范化、个体化抗凝医治，下降血栓栓塞事情的发作率，谋福广阔房颤患者。
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