郁云龙 温冰
摘要：肺癌现在的发病率及病死率呈持续增长趋势，大都患者发现时已成为晚期，仅有的化疗只能以缓解及改进患者的日子质量为结尾，大都患者的中位生存期多不超越1年。跟着人们对肿瘤免疫生物学理论的认知不断深入，能够依据各种分子标志物表达的不同将非小细胞肺癌进行分子表型分类，并以与肿瘤发作、开展相关的驱动性基由于靶点，研制新的靶向药物，针对性的运用分子靶向药物已改进了许多患者的临床效果。现在已发现的这些肺癌靶点包含EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因骤变和ALK，ROS1和RET基因重排等，根据上述靶点的靶向药物许多已进入临床运用，而且取得了令人满意的临床效果，等待更多的靶点被发现及靶向药物的开发为更多的肿瘤患者带来期望。
要害词：非小细胞肺癌；靶向药物；靶向医治
中图分类号：R734.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）16-0034-03
肺癌已成为我国甚至全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占一切肺癌病理类型中的85%以上，化疗仍是这类患者的首要医治挑选。跟着人们对导致NSCLC的要害分子及基因的研讨，并由此诞生了各类分子靶向医治药物，靶向药物的运用，显着改进了患者的预后。现在，现已发现的肺癌驱动基因包含EGFR、KRAS、HER2、BRAF等。本文就这些相关基因及其靶向药物在晚期NSCLC医治中的位置及相关机制总述如下：
1 表皮成长因子受体（EGFR）骤变
EGFR过表达能激活下流重要的信号通路，然后导致细胞增殖、搬运及血管生成等。在NSCLC的研讨中，像吉非替尼和厄洛替尼这样前期的小分子EGFR酪氨酸激酶按捺剂（TKI），在刚面世时是面向一切既往承受过化疗的NSCLC患者，而像阿法替尼和达克替尼这样新近呈现的则在此根底上有了进一步的开展。回忆性研讨显现，亚裔、女人、腺癌、既往无吸烟史等临床特色能够添加EGFR TKI医治的敏感性。这个定论的分子根底是，18～21号外显子骤变能编码出很多EGFR酪氨酸激酶，上述骤变别离占总骤变状况的45%和40%。别的还有18号外显子的骤变及20号外显子的刺进骤变，占总骤变状况的5%～10%。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30%～50%的东亚人具有EGFR基因骤变，而关于那些无吸烟史的东亚人，这项份额高达50%～60%。多项研讨以为，关于EGFR骤变的NSCLC患者，一线运用TKI医治在反响率（ORR）、无开展生存期（PFS）和日子质量上均優于化疗[2]。在其他随机研讨中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改进有EGFR基因骤变患者的ORR和PFS。
惋惜的是，一切承受TKI医治的患者终究会呈现耐药，并导致肿瘤开展。但经过重复试验现已发现了TKI耐药的部分分子机制，欣喜的是，经过重复试验现已发现了TKI耐药的部分分子机制。大约有50%的获得性耐药患者身上呈现了20号外显子（T790M）的变异；此外，MET扩增（5%）、HER-2扩增（8%）、PI3K骤变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制[3]。根据此，新的靶向药物第二代不可逆EGFR TKI像阿法替尼和达克替尼随之运用于临床，它们能在按捺EGFR骤变表达的一起还能按捺T790M耐药变异，必定程度上进步了患者的有用率[4]。第三代EGFR TKI（CO-1686和AZD9291）对T790M的挑选性更高，且毒性更小，前期的研讨标明，其对经一代EGFR TKI医治过、且T790M变异的晚期NSCLC患者，ORR别离到达58%和64%[5-6]。
2 棘皮动物微管相关蛋白4（EML4）与间变淋巴瘤激酶（ALK）基因重组
EML4和ALK两个基因片段的倒位交融能够使得安排表达新的交融蛋白EML4-ALK，这种交融基因能经过信号通路PI3K-AKT、MAPK等途径导致肺癌的发作、开展[7]。ALK基因重组并不多见，仅占NSCLC的4%～7%。它更简单呈现在既往少数或不吸烟、年青的患者身上。其常见病理类型为腺癌，尤其是指腺泡癌和印戒细胞癌。约33%非EGFR和KRAS骤变的NSCLC患者会呈现EML4-ALK骤变。ALK按捺剂包含克里唑蒂尼、色瑞替尼和阿雷替尼。在一项III期临床试验中，与化疗比较，克里唑蒂尼用于初治的ALK基因骤变的晚期NSCLC患者，其ORR和PFS均有明显进步[8]。色瑞替尼是第二代ALK按捺剂，可用于初治或克里唑蒂尼医治失利的ALK阳性患者，ORR别离到达66%和55%[9]。
3 ROS1染色体易位
ROS1，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因，其染色体的易位能够激活ROS1激酶。一般的病理类型为腺癌，骤变者约占NSCLC总数的3%。很多临床研讨显现，克里唑蒂尼对ROS1阳性的NSCLC有用，可作为其靶向药物运用，ORR可到达56%[10]。
4 BEAF基因骤变
BRAF基因是RAF宗族的一员，研讨发现RAF基因在人体能够经过效果于RAS蛋白直接促进肿瘤的发作、开展。Tissot[11]等研讨发现约1%～3%的NSCLC患者会呈现BRAF基因骤变。BRAF按捺剂有达拉非尼和威罗非尼，在Ⅰ/Ⅱ期研讨中，达拉非尼用于经治的BRAF V600E基因骤变的NSCLC患者能够有40%的反响率和60%的疾病操控率[12]。
5 MET过表达
MET是HGF的络氨酸激酶受体，它的活化骤变和过度扩增与肿瘤的发作、开展及预后关系密切，现已成为肺癌医治中的潜在医治靶点。多个MET的单抗及分子按捺剂已进入临床试验中。
6 KRAS基因骤变
KRAS是RAS宗族的一员，其骤变会阻挠细胞的凋亡。伴有KRAS基因骤变的NSCLC患者会有更高的复发及搬运几率。现在还没有医治KRAS基因骤变的靶向药物，现在的研讨要点会集在KRAS的下流通路上，如MEK，在一项随机研讨中，与单纯化疗比较，口服MEK按捺剂司美替尼联合化疗用于经治的KRAS骤变的NSCLC患者中，其ORR、PFS及OS均有必定改进[13]。
7 HER-2基因骤变
HER-2也是ErbB受体宗族成员之一。在NSCLC中，HER-2扩增和过表达大约占20%和6%-35%，其在肺癌中的驱动效果已被证明，大部分呈现HER-2基因骤变的患者特色是女人、不吸烟者、腺癌[14]。虽然在乳腺癌中，HER-2按捺剂（如曲妥珠单抗）现已显现出清晰效果，但在肺癌中尚无运用于临床。
8 RET易位
RET基因是一个原癌基因，能够经过激活下流信号通路促进细胞的存活、成长及搬迁等，其能够与CCDC6、KIF5B等基因易位交融，激活后导致肿瘤的发作，多在年青、不吸烟、肺腺癌患者中发作，概率可到达7%～17%[15]。卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶按捺剂早已被同意运用于RET阳性的其他肿瘤，而用于NSCLC的临床试验也在进行中。
9 神经养分酪氨酸激酶1型受体基因交融
神经养分酪氨酸激酶1型NTRK1受体基因能编码高亲和力的神经成长因子受体（TRKA），然后促进细胞分解[16]。MRRIP-NTRK1及CD74-NTRK1交融都能够导致结构性的TRKA激酶活性的改动，然后发挥癌基因的效果。相关研讨证明，约有3%的没有其他已知癌基因骤变的NSCLC患者中能够发现NTRK1基因交融现象。NTRK1按捺剂正在临床试验阶段，如克里唑蒂尼、ARRY-470、来他替尼。
10 成纤维成长因子受体1（FGFR1）扩增
FGFR归于受体型蛋白酪氨酸激酶，可促进肿瘤细胞的增殖及肿瘤血管的构成。多项研讨提示约13%～25%的肺鳞癌患者中能够检测出FGFR1的过表达，肺腺癌中稀有。现在用FGFR按捺剂来医治肺鳞癌的研讨刚刚起步，Nogova[17]等研讨标明，用BGJ398（FGFR按捺剂）来医治FGFR1阳性的肺鳞癌，反响率约为11.7%。
11 盘状逝世受体2（DDR2）基因骤变
DDR2是一种受体酪氨酸激酶，可被多种胶原激活促进细胞搬迁、增殖和存活。约4%～5%的肺鳞状细胞癌中能够呈现DDR2骤变[18]。达沙替尼归于多酪氨酸激酶按捺剂，长时间被用于医治缓慢髓性白血病，最新研讨标明，达沙替尼医治DDR2骤变的肺鳞癌相同有用[19]。
12 PDL-1抗体
细胞程序性逝世-配体1（Programmed cell death 1 ligand 1，PDL-1）是人类体内的一种蛋白质，由CD274基因编码。PDL-1与其受体结合后，能够传导按捺性的信號，首要效果是对立T细胞免疫监视的按捺效果，然后杀死肿瘤细胞。该抗体现已获准运用于黑色素瘤患者中，并取得了较抱负的效果；我国多家医院参加的、针关于NSCLC的Ⅲ期临床试验也在严重的进行。
现在NSCLC的EGFR和ALK基因检测正逐渐成为惯例项目，而更多、更广泛的检测亟待进行。经过多重检测，能够快速的为肺癌患者找到骤变的基因并挑选对应的、有用的分子靶向药物。新的肺癌驱动基因正不断的被发现及研讨，等待从NSCLC分子靶向研讨中得出的新定论、新效果，为更多的肿瘤患者带来新的医治期望。
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