王倩倩+李莉+严静
[关键词] 整合素；脓毒症；血管屏障；炎症
中图分类号：R54
文献标识码：A 文章编号：1009_816X
（2014）01_0051_04
doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.01.20
脓毒症（Sepsis）是感染引起的全身炎症反响的综合征，可引起多器官功用障碍，是重症患者
主
要逝世原因之一?其发病机制十分复杂，其间血管屏障功用下降，许多炎症介质进入周围组
织，导致的炎症瀑布反响是脓毒症发作开展的首要病理生理机制?脓毒症引起血管内皮
屏障通透性添加的最首要病因是G_菌开释的内毒素（LPS）?近年研讨发现，整合素不仅是
一类重要的细胞粘附分子，一起也是细胞信号转导的受体分子，构成“细胞外基质-整合素
-细胞骨架”这一全体，在血管屏障功用保持中发挥重要效果?不同整合素宗族成员经过介
导血管内皮细胞表里双向信息传递，调整细胞骨架结构，调理蛋白的磷酸化水平缓基因表达
，然后调理脓毒症时的血管屏障功用?可是，不同整合素宗族成员的效果并不尽相同?本文
就整合素宗族对脓毒症时血管屏障功用的调理效果及其机制的研讨进展作一总述?
1 整合素宗族的结构
整合素是坐落细胞外表的一大类跨膜受体蛋白，由α，β两种亚基经过非共价键组成的异
二聚体?现在已发现有由17种不同的α亚基和8种不同的β亚基组成的24种有功用的整合素
存在?整合素经过自身α和β亚基的构象改动而活化，激活的整合素在细胞膜上簇集并与细
胞骨架及信号转导复合物相衔接，终究招募大的整合素分子，细胞骨架蛋白和细胞信号蛋白
集合在部分细胞膜，进而完成对血管屏障的调控?整合素广泛存在于各种细胞外表，尤其在
血管内皮细胞上表达丰厚?
2 整合素宗族的生物学特性
整合素作为细胞外基质的首要受体，与其他类型的受体不同，整合素自身不具有激酶活性，
其对细胞生物学行为的调理效果是经过粘着斑的构成来完成的?粘着斑是由集合的整合素与
细胞骨架蛋白结合构成的信号传递复合物，该处有多种细胞骨架蛋白，如桩蛋白（paxillin）
等?研讨发现，粘着斑的集合和激活在调理炎症介质引起血管屏障功用的改动上起着十分重
要的效果，其间粘着斑激酶（FAK）的效果尤为显着?炎症状态下，多种信号途径如Rho/Rho
激酶通路等经过与FAK，paxillin的磷酸化效果直接参加血管屏障功用的调理?别的，粘着
斑中包含有多种成长因子受体，整合素经过与成长因子受体之间的交互效果调控许多细胞生
物学进程，包含调理血管屏障功用及肿瘤成长等?既往研讨发现，LPS对血管屏障的损坏作
用首要是经过损坏细胞间粘附衔接（AJ）引起的，而VE_Cadherin是AJ结构的首要蛋白?VE_
Cadherin的细胞质端与细胞内的A，B，C_连环蛋白（catenin）等相接，它们又经过结合素与
肌动蛋白（actin）相连?内皮细胞中的actin有两种存在方法，即单体的G_actin和纤维多
聚体的F_actin?脓毒症时，VE_Cadherin的嗜同种结合被打乱?内吞，F_actin重构构成应
力纤维，导致细胞间裂隙构成，内皮屏障通透性添加，引起许多炎症介质进入安排，构成炎
症瀑布反响，终究导致安排器官的危害?因而，整合素与配体结合后，发作簇集，构成多聚
体并与胞内信号分子联络，包含TGF_β，Rho GTP酶宗族等，介导信号传导，经过调控内皮
细胞骨架蛋白的改动，然后在脓毒症时的血管屏障功用的调理中发挥效果?
3 整合素对脓毒症时血管屏障功用的调理机制
3.1 α？υ？β1整合素的调理效果：研讨证明，炎症状态下，α？υ？β1整合素表达减
少能够导致内皮细胞与细胞外基质及内皮细
胞之间的衔接损失，部分粘着结构损坏，FAK等激酶活性下降，细胞骨架蛋白结构发作改动
，细胞成长?增殖信号传导通路被打断，凋亡信号传导通路活化，终究导致内皮细胞舒展?
孤立及凋亡，然后加剧血管内皮屏障的损坏，引起通透性增强?Kagami等研讨发现，肾小球
细胞表达的α？υ？β1整合素调理细胞与基质之间的粘附，调控肾小球细胞搬迁?增殖与
凋亡
等[1]，加强肾小球毛细血管的屏障功用?Shuichi等[2]发现，α？υ？
β1整
合素经过α？υ？β1_MAPK信号通路调理多磷酸盐表达来添加小肠屏障功用的安稳性，削减
炎症
介质透过血管屏障进入肠安排，下降炎症引起的肠危害[3]?α？υ？β1整合素不
仅能保持肾脏?小肠等处安排血管
屏障的安稳，其对肺血管内皮屏障亦有维护效果?Jacobson等的研讨标明，肺微血管内皮细
胞表达的α？υ？β1整合素或许经过笔直粘附的衔接方法调理血管内皮通透性?进一步研
究发
现，LPS所形成的的炎症反响可使α？υ？β1整合素表达削减，而使肺微血管内皮细胞通透性明
显增
加，导致IL_1等许多炎症介质进入肺安排，引起急性呼吸困顿综合征（ARDS）的发作，阐明
α？υ？β1整合素或许在脓毒症引起的ARDS的发作中发挥维护效果?别的研讨还发现，注endprint
射LPS
后呈现血脑屏障损坏?脑水肿，脑安排α？υ？β1整合素表达下降，且下降程度与血脑屏
障破
坏?脑水肿程度呈正相关?标明α？υ？β1整合素参加脓毒症时脑血管屏障功用的调理?E
Bri
tta[4]等人进一步研讨发现，运用关闭性抗体按捺α？υ？β1整合素后，大脑微
血管内皮细胞
与胶原蛋白IV之间的AJ被损坏，引起严密衔接蛋白cloudin5丢掉，损坏血脑屏障功用的完好
性[5]?以上研讨结果标明，α？υ？β1整合素经过介导内皮细胞与细胞外基质之
间的AJ，加强内皮细胞间的严密衔接（TJ），增强血管屏障功用?
3.2 β2整合素的调理效果：
β2整合素首要与中性粒细胞（PMN）发作交联效果，LPS影响后引起内皮细胞外表粘附分子I
CAM_1和ICAM_2受体表达增多，β2整合素与ICAM_1和ICAM_2受体结合，使PMN能安稳的粘附
于内皮细胞上，然后促进炎症状态下PMN从血管移入安排中，加剧对安排的危害?近期研讨
发现，中性粒细胞按捺因子（NIF）作为β2整合素拮抗剂，能阻挠PMN与肺毛细血管内皮细
胞的粘附，安稳肺泡毛细血管屏障功用，削减炎症介质对肺安排的危害?Narinder等研讨还
发现，炎症状态下，β2整合素与PMN锚定后粘附于单层内皮细胞上，经过添加胞浆内Ca
2+水
平缓引起actin重排，导致单层内皮细胞通透性添加?因而，β2整合素负性调理血管屏障功
能，经过促进PMN与血管内皮粘附，引起许多炎症介质从血管开释入安排，导致炎症瀑布的
发作，加剧对安排器官的危害?
3.3 α？υ？β3整合素的调理效果：
α？υ？β3整合素首要表达于人类及啮齿类动物的内皮细胞，肾小球系膜细胞及足细胞?
内皮
细胞α？υ？β3整合素细胞质首要与血管成长因子受体2（VEGFR2）构成分子复合物参加VE
GF介
导的生理反响?研讨发现，α？υ？β3基因敲除小鼠的肺血管内皮通透性升高的机制是通
过增
加肺血管内皮细胞外表VEGFR2的表达，然后添加VEGF的敏感性来完成的?Xiaoxia等[6
]证
实，α？υ？β3胞质尾区Y747磷酸化可显着按捺VEGF信号通路引起的通透性增高?George
[7]等
研讨发现，在肺微血管内皮细胞中，LPS造模后，运用α？υ？β3关闭性抗体，可显着添加
内皮
细胞通透性?而运用过表达的α？υ？β3腺病毒后，可下降LPS引起肺血管内皮通透性的增
加?
磷酸鞘氨醇（S1P）可下降LPS引起的急性肺危害（ALI）所导致的血管渗漏，S1P添加血管屏
障功用是经过激活Rac1来完成的?近期研讨发现，整合素能调理Rac1及其他Rho GTP酶的活
性，且运用α？υ？β3拮抗剂能损坏S1P引起的内皮屏障功用的增强及actin的构成[7
]?因而A
LI时，α？υ？β3整合素或许经过影响下流S1P引起的Rac1的激活来调理内皮屏障通透性，
削减
炎症介质从血管释出，对肺安排起维护效果?别的，研讨也证明α？υ？β3整合素可调理
肾小
球滤过屏障?Delma等[8]研讨发现，急性肾衰竭时，在肾小球超微结构中可见内
皮细胞肿胀
，肾小球基底膜损坏以及足细胞消失?运用siRNA使足细胞VEGF_A缄默沉静后可经过下降VEGFR2
表达来削减α？υ？β3整合素的激活，导致肾小球滤过屏障危害，引起蛋白尿与急性肾衰
竭?
体外试验发现，除足细胞表达的VEGF_A外，血管生成素样蛋白3也可经过调理肾小球α？υ
？β3整合素途径来保持肾小球滤过屏障的安稳[9，10]?此外，在人脐静脉内皮细
胞上运用α？υ？β
3整合素拮抗剂，可引起FAK（Y397和Y576/577），Src（Y418）及VE_cadherin（Y658和Y7
31）磷酸化[11]，α？υ？β3整合素在细胞边际重新分配，导致细胞间VE_Cadher
in交互衔接打
破，内皮通透性添加?Mingzhang Guo[12]等人研讨还发现，纤维蛋白原_r C与微
血管通透
性增高及蛋白渗漏有关，此效果机制是经过α？υ？β3整合素介导的RhoA依靠的信号途径
完成
的?因而，α？υ？β3整合素或许经过Rho GTP酶宗族调理血管屏障功用，削减炎症介质对
安排器官的危害?
3.4 β4整合素的调理效果：Weiguo Chen等[13]发现，β4整合素作为一种新发
现的血管炎症应对因子，在LPS
引起的A
LI时能负性调理肺微血管内皮细胞上的MAPK信号途径，削减炎症介质IL_6，IL_8的表达，此
效果在维护脓毒症引起的ALI中尤为重要?进一步将β4整合素基因缄默沉静后，可使LPS造模前
后的肺微血管内皮细胞上ERK1/2，JNK，p38MAPK磷酸化显着添加，一起IL_6，IL_8 mRNA表
达也添加，加剧炎症反响，血管通透性添加，进一步引起许多炎症介质释出，炎症瀑布的发endprint
生，然后加剧脓毒症对肺安排的危害[14]?C Sun等[15]研讨发现，β4整
合素的血管屏障
维护效果是经过对SHP_2的调理完成的?别的有研讨发现，β4整合素还参加肝细胞成长因子
增强的血管屏障功用?因而，β4整合素具有血管屏障维护效果，能下降LPS所形成的的血管屏障
通透性的增高，削减炎症瀑布反响的发作?
3.5 α？υ？β5整合素的调理效果：
体内研讨发现，α？υ？β5抗体可显着削减脓毒症大鼠血管渗漏及炎症介质的释出，下降
逝世
率?一起，α？υ？β5抗体在人脐静脉内皮细胞和人肺微血管内皮细胞上可削减LPS引起的
内皮
细胞阻抗添加及细胞骨架应力纤维的构成，然后增强血管屏障功用?Su George等[7]
研讨发现，在
LPS引起的ALI模型中，α？υ？β5整合素可调理肺微血管内皮细胞的通透性?研讨证明，
应
力纤维的构成是VEGF，转化成长因子_β（TGF_β）和凝血酶损坏肺血管内皮屏障的重要要素，
而运用α？υ？β5整合素关闭性抗体后，可显着削减应力纤维的构成，下降VEGF，TGF_β和
凝血
酶引起的肺血管屏障通透性的增高，故按捺α？υ？β5整合素活性后可经过调理下流多个
信号
途径来改进肺微血管内皮屏障功用，然后削减炎症介质从血管进入安排，下降对肺安排的损
害?脓毒症时，VEGF经过激活Src导致血管内皮通透性增高[16]?VEGF对Src的激活
可引起F
AK酪氨酸磷酸化，并与α？υ？β5整合素耦合，构成FAK/α？υ？β5复合物，而在PP
60c_src缺点小
鼠中发现FAK/α？υ？β5复合物显着削减，阐明该复合物的构成依靠于Src的活化?一起，
PP60c
_src或α？υ？β5整合素基因敲除小鼠，在炎症介质影响下可显着下降VEGF，TGF_β和凝
血酶引
起的血管通透性的增高，而敲除β3整合素基因后，可引起其通透性添加?上述结果标明，
α？υ？β5整合素在脓毒症时能负性调理血管屏障功用，引起血管通透性添加，许多炎症
介质进入安排，形成安排器官的危害?
3.6 α？υ？β6整合素的调理效果：
α？υ？β6作为αν整合素宗族一员（α？υ？β1，α？υ？β3，α？υ？β5，α？υ
？β6和α？υ？β8）
首要表达于肺，肾和皮肤安排等处?在炎症发作时，α？υ？β6整合素表达上调?而按捺
α？υ？β
6整合素表达后，能削减LPS引起的ALI，其效果机制是经过按捺肺微血管内皮细胞上TGF_
β的激活完成的?TGF_β能添加血管内皮通透性，下降肺泡II型细胞上ENaC表达，然后引起
肺水肿的发作?在LPS引起的ALI小鼠模型中，功用性按捺TGF_β与其相关性受体rsTGF_ΒrI
I_Fc结合后，对肺微血管内皮屏障的维护效应与独自敲除α？υ？β6基因小鼠发作的维护
效果
一起[17]?此外，体内试验发现，打针LPS后，IL_1β表达显着添加，IL_1β经过R
hoA_α？υ？β
5/6途径激活TGF_β，引起肺微血管内皮通透性添加[18]?而运用α？υ？β5/α
？υ？β6关闭
性抗体预处理后能显着下降LPS引起肺微血管通透性的添加[19，20]?故α？υ？
β6整合素在脓
毒症时经过激活血管内皮细胞上TGF_β来添加血管屏障通透性，引起炎症介质释出及细胞因
子风暴发作，加剧对安排器官的危害?
综上所述，血管内皮细胞存在多个整合素宗族成员，各种整合素经过不同信号途径一起调理
血管屏障功用，有望成为脓毒症的新的防治靶点?研讨已证明，影响血管屏障功用的要素很
多，反响机制也许多，如MAPK信号通路，RhoA/ROCK信号通路等，多种要素间相互影响，互
为因果?整合素终究怎么与其他信号通路相互效果一起参加调理血管屏障功用的详细机制仍
需进一步研讨?
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