乳腺癌已成为中国女性最常见的恶性肿瘤，且发病率快速升高。
目前在临床上，主要将乳腺癌分成腔面型乳腺癌、HER2阳性型乳腺癌、三阴性乳腺癌。其中，腔面型乳腺癌占比最高，约为70%，这类患者尽管治疗后早期愈合好，但也可能面临术后10年甚至30年或更长时间复发的情况。
如何让这一类患者得到更为有效的治疗?
复旦大学附属肿瘤医院教授邵志敏、研究员江一舟团队，联合复旦大学生命科学院和人类表型组研究院，以及上海市生物医药技术研究院的研究人员，历时5年攻关，绘制了全球最大的腔面型乳腺癌多组学全景图谱，提出“复旦腔面四分型”基础上的精准治疗策略。该项重要成果已于近日发表在国际顶级期刊《自然·遗传学》(Nature Genetics，影响因子30.8)。本文的共同第一作者分别为金希、周逸凡、马丁、赵珅、林偲进，通讯作者为邵志敏和江一舟。
在乳腺癌的三大类型中，腔面型乳腺癌占比最高，约为70%。本文图片除署名外 均为 澎湃新闻记者 陈斯斯 摄
腔面型乳腺癌划分四个亚型，分类而治
邵志敏介绍，临床上，近七成的初诊患者以及超过半数的复发转移患者都是腔面型乳腺癌患者。这类患者呈现三大特点：一是患者基数大;二是治疗手段多，内分泌治疗疗效显著;三是内部异质性强，不同患者存在不同的疗效差异。
“内分泌治疗是腔面型乳腺癌患者主要治疗手段之一，但我们经常会看到临床表现非常相似的患者，同样吃内分泌药，有的就可以长期控制疾病，有的就会在不同的时间点，出现内分泌耐药和复发转移，这说明腔面型乳腺癌其实也是一个异质性很强的群体。”邵志敏表示，“如果只是简单地加减治疗强度和时间，并不能给这类患者带来太大的获益，而是应该更精细地分类这一类患者，给予他们个体化的治疗方案。”
邵志敏(左一)及其研究团队部分成员。受访者供图
基于上述原因，邵志敏和江一舟带领研究团队，联合复旦大学生命科学院和人类表型组研究院石乐明教授、郑媛婷教授团队，以及上海市生物医药技术研究院黄薇教授团队，共同组成了攻关联盟。
通过对基因组学、转录组学、代谢组学和蛋白组学的深入分析，研究团队证实腔面型乳腺癌的确不是传统认识中的单一类型，腔面型乳腺癌不仅拥有自己的“家族”，家族中还有不同的亚型，且不同亚型之间分子特征迥异，对不同治疗方案的敏感性也大相径庭。
研究团队综合生物信息大数据特征，将腔面型乳腺癌精准划分为4个亚型：经典腔面型(SNF1)、免疫调节型(SNF2)、增殖型(SNF3)和RTK驱动型(SNF4)。这4个亚型占比分别为24.5%、25.4%、33.6%、16.5%。
“我们发现在所有腔面型乳腺癌四个亚型中，‘RTK驱动型’患者的预后最差，内分泌治疗几乎无效。这提示我们需要进一步探索其潜在机制，加快针对这一亚型药物研发和治疗方案的创新。”邵志敏强调。
针对如何进行“分型”，江一舟介绍，通过该院一站式人工智能精准诊疗系统，结合数字病理和AI技术，该院目前可以将精准诊断时间从传统的数十天缩短到1个小时内，同时这套系统还可以推广应用到多个临床中心，未来惠及更多患者。
最新方案全面上线，启动多项精准治疗临床试验
根据腔面型乳腺癌各亚型的特点，邵志敏团队提出了“腔面型乳腺癌分子分型基础上的精准治疗策略”。
研究团队发现：“免疫调节型”亚型富含免疫细胞，提示这类肿瘤可以采用免疫检查点抑制剂治疗;“增殖型”亚型细胞周期通路高表达、DNA损伤修复缺陷，提示该类患者可以采用CDK4/6抑制剂与PARP抑制剂治疗;而“RTK驱动型”的特点是RTK及其通路的显著表达，提示该类患者可以考虑采用RTK通路抑制剂治疗。
腔面型乳腺癌分型精准治疗策略。
研究团队随后收集整理了复旦大学附属肿瘤医院和国内多个医院上千例腔面型乳腺癌用药和疗效的真实世界数据，证实了腔面型乳腺癌“复旦分型”可以很好地预测不同药物的治疗效果。团队同时前瞻性收集了不同分型腔面型乳腺癌的患者来源类器官模型(PDO)并开展大规模药敏检测，进一步证实了“分型精准”策略的有效性。
基于上述研究结果，邵志敏带领复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌多学科团队，启动了多项针对腔面型乳腺癌的精准治疗临床试验，在进一步验证“分型精准”策略的同时尽快使研究成果服务于患者。
如针对早期和局部晚期患者，研究团队设计了腔面型乳腺癌“复旦分型”指导下的精准新辅助治疗平台型临床研究(FASCINATE-N)，旨在探索精准治疗下最快缩小肿瘤的方案，为不适合手术的患者提供手术机会。针对晚期腔面型乳腺癌患者，团队则面向不同亚型设计了多个临床试验，如ENIGMA临床试验专注于“免疫调节型(SNF2)”，旨在为晚期患者提供更合适、更精准的治疗选择。
