蒋承建 郭航远 赵飞
[关键词]依那普利叶酸；高血压；同型半胱氨酸
中图分类号：R544.1文献标识码：A文章编号：1009_816X（2014）04_0322_03
在原发性高血压中，血压升高一起伴有同型半胱氨酸（Hcy）水平升高，而且血浆Hcy水平在10μmol/l以上者称之为H型高血压[1，2]。李建平等[3]针对我国高血压的现状做了一查询发现H型高血压在我国高血压患者中约占75%，其间女人达60%，男性达91%。我国MONICA最新数据显现虽然我国高血压、血脂反常、肥壮及糖尿病等疾病的发病率均低于西方发达国家，可是血浆Hcy水平则较美国人群约高出50%。近年来很多临床研讨显现高Hcy水平与心脑血管疾病、糖尿病、外周血管疾病、神经体系退行性疾病等发病率存在很大的相关性[4]。已有相关研讨发现，经过对患者弥补叶酸下降血中Hcy水平能够显着削减高血压患者脑卒中、冠心病等的发作率[5]。国内专家针对H型高血压使用依那普利和叶酸进行医治取得不错的效果，但远期的预后仍不断定。
1Hcy的生成与代谢
同型半胱氨酸，是在肝脏、肌肉及其它一些安排中由蛋氨酸脱甲基生成的一种含巯基的氨基酸。在人体内的代谢共有5种途径：（1）再甲基化途径：Hcy在蛋氨酸组成酶的效果下，以维生素B12为辅因子，以N5_甲基四氢叶酸为甲基供体，甲基化生成蛋氨酸。（2）甲基化的代替途径：以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱_高半胱氨酸甲基搬运酶参与下，二次甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸。这一进程首要在肝脏和肾脏细胞内进行。（3）转硫化途径：同型半胱氨酸在维生素B6依靠的胱硫脒_B_（CBS）效果下终究脱去氨基转变为α_酮丁酸，脱去的氨基能够转变为尿酸或尿素排泄掉[6]。（4）Hcy直接开释到细胞外液，研讨以为在蛋氨酸低浓度时细胞开释Hcy受蛋氨酸组成酶活性的影响，在蛋氨酸高浓度时，胱硫醚β_组成酶活性影响Hcy的开释。（5）Hcy在Fe3+或Ca2+等重金属离子的催化下，本身氧化构成。以上代谢途径的任一环节发作反常，即或许导致Hcy转化和代谢受阻而在体内积储，终究构成高同型半胱氨酸（hyperhomocysteinemia，HHcy）[7]。
2H高血压相关病理及损害
Graham等[8]发现，Hcy升高者若吸烟致血管疾病危险升高了3.6倍，Hcy升高的高血压患者的血管疾病危险升高了10.3倍，可见血浆中Hcy升高与吸烟、高血压等危险要素在致血管疾病危险上存在显着的协同效果，该研讨还发现HHcy也是血管疾病的独立危险要素之一；并与高血压联合效果导致血管疾病危险性显着增加，但在性别之间增加的程度不同，男性约增加12倍，女人达28倍。Towfighi等[9]从操控吸烟、喝酒、高脂血症等相关要素进一步证明高血压与Hcy的协同效果，该项目归入12683例研讨目标，发现Hcy升高组较未升高组更容易发作脑卒中（OR=1.52；95%CI 1.01～2.29），一起兼并高血压与HHcy组男性发作脑卒中的危险增加12倍（OR=12；95%CI 6～23），而女人危险增加17倍（OR=17；95%CI 10～29）。Refsum等[10]发现Hcy升高的人群较正常的人群的脑卒中和心肌梗死的发作率更高，Hcy每升高1μmol/L，危险升高6%～7%，在高血压人群中这种关联性比较突出[10]，安徽医科大学和北京大学联合对近4万人进行了均匀6年以上的随访成果显现，有高血压或Hcy升高的患者出现脑卒中的危险均高于正常人，而且发现血压和Hcy水均匀高于正常者的3.6倍和8.2倍，血压与Hcy一起升高的患者心脑血管事情的危险更是增加至12.1倍[11]。还有最新一项2009例我国人群前瞻性研讨，随访11.95年，成果标明，Hcy>9.47μmol/L的人其心脑血管事情发作的危险增加2.3倍，假如Hcy>11.84μmol/L的人其逝世危险更是增加2.4倍[12]。Boushey等[13]初次对血浆Hcy水平改动是否为冠心病的危险要素进行了Meta剖析，研讨成果进一步显现Hcy每增高5μmol/L，冠心病的危险增高60%（OR=1.6，95%CI 1.3～1.9）。从上述各项研讨看出，Hcy的升高会增加脑卒中和心血管事情的发作率。
3依那普利叶酸的药理学
马来酸依那普利为第2代血管严重素转化酶按捺剂，常用于高血压病的医治，而且在体内水解为依那普利拉发挥其降压效果。后者机制首要经过按捺血管严重素转化酶，终究到达降血压的意图，可是在心率、心输出量和左心室缩短力等方面影响不大[14]。该药一起能够对血管-缓激肽-前列腺素体系发作影响，改进前列腺素的代谢，然后带来长时间静脉扩张效应。
叶酸被认定为机体细胞成长和繁衍必需物质，被机体吸收后，经过至少5种有活性的辅酶表现出来，而且参与到机体内一碳单位的搬运，对嘌呤、嘧啶、核酸和蛋白质的生物组成以及细胞的割裂成长具有特别重要的效果。叶酸也可参与蛋氨酸循环，使同型半胱氨酸重甲基化，生成蛋氨酸用于细胞甲基化反响及蛋白质组成，国外研讨发现外源性弥补叶酸也能够促进同型半胱氨酸甲基化进程，下降血浆同型半胱氨酸[15]。依据依那普利和叶酸的药理学效果，我国在医治H型高血压病方面推出了依那普利叶酸合剂。
4依那普利叶酸对H型高血压防治及医治
据2008年第三次全国死因查询，脑血管病为我国的榜首位死因，而且发现脑卒中出现高发病率、高致残率、高逝世率、高复发率等特色，每年约有150万人死于脑卒中，即便幸存者也有70%出现偏瘫失语等并发症，5年复发率到达40%及以上，而且缺血性卒中患者以每年8.70%的比率增加[16，17]。依据世界卫生安排猜测，在2030年我国因为脑卒中原因年逝世人数将到达390万人[18]。依据研讨成果发现我国的心脑血管疾病逝世率远高于西方国家，特别在高血压人群中分外显着；但高血压的发作率、老龄化以及高血压的医治等要素都不能解说我国高血压患者脑卒中高发以及中西方差异的首要原因[19]，因而，H型高血压病或许是我国人群特有的一类病症。高血压及HHcy都是脑卒中可操控的危险要素，因而一起操控高血压及HHcy对下降脑卒中的发病率显得尤为重要[8，18]。
4.1H型高血压防治：因为H型高血压是以血压和Hcy升高为首要特征的全身代谢性疾病和生活方式相关性疾病，首要是体内的代谢辅助因子叶酸、维生素B12和维生素B6的缺少等引起血浆Hcy水平升高，而且国内孔丽君等[20]查询发现年纪大、男性、吸烟、喝酒、高胆固醇、高血压宗族史均是高血压人群发作H型高血压的危险要素。Waskiewicz等[21]以为Hcy与肥壮、性别、体质指数和高血糖都是引起冠心病逝世的独立要素，而且下降上述目标，都可使逝世率有所下降。咱们能够经过健康教育、健康促进和健康办理，树立健康生活方式像操控胆固醇摄入、操控体重等削减H型高血压发病率和并发症[22]。国内外在H型高血压防治方面的经历标明，操控H型高血压最有用的办法应该从社区、家庭和健康人群开端，一方面临健康人群首要以宣教为主，进步整个人群防治认识；另一方面临已患有高血压患者需求定时体检，特别是对高血压的办理，拟定科学的保健、医护、恢复干涉计划并监督施行，定时复查血脂、血糖、Hcy等危险要素在血浆中的水平。最重要一点是生活方式的改动，包含戒烟、约束食盐、多食新鲜绿叶蔬菜和生果、减轻体重，恰当运动、减轻精神压力、坚持心思平衡。经过上述非药物健康办理办法加上药物医治能够发作事半功倍的效果[23]。
4.2H型高血压医治：H型高血压的命名强调了其损害来自于高血压与高血浆Hcy，所以在降血压的一起下降Hcy水平，而且这2个危险要素都是能够操控的，若一起有用操控上述要素，就或许使我国脑卒中发作率和病死率大幅下降30%～50%[23]。因为HHcy是ACE的激活剂，然后加重了血压升高。因而血管严重素转化酶按捺剂（ACEI）类降压药辅以叶酸下降Hcy，使得两者具有杰出的协同效果，进一步下降心脑血管事情的发作[15]。临床实验发现缩短压每下降10～14mmHg或/和舒张压每下降5～6mmHg，总的首要心血管事情至少削减1/3。
现在已知弥补叶酸以合用或不合用维生素B12或维生素B6或许是下降Hcy安全有用的办法。自1998年起，美国和加拿大采纳增加叶酸到食物中来防备神经管变形，较没有强制弥补叶酸的英格兰和威尔士，北美人群血浆叶酸水平显着升高及Hcy水平显着下降，也使得北美人群1998～2002年期间脑卒中的致死率有了大幅度的下降[24]。依据以上的发现，依那普利叶酸片复方药物受到重视，李建平等[3]经过6个研讨中心联合实验进一步证明了以上发现，该研讨挑选轻、中度原发性高血压患者共480位，随机分配到3个医治组中，别离承受依那普利片10.0mg、依那普利叶酸片10.0mg/0.4mg、10.0mg/0.8mg，每日1次，接连双盲医治8周。于给药前及医治第2、4、6、8周末进行随访，丈量座位血压、心率并记载不良反响，在给药前、医治第4周及实验结束时测定Hcy，成果显现两个不同剂量的依那普利叶酸片组均显着优于依那普利组；一起，依那普利叶酸片各种不良事情发作率与依那普利相似，阐明依那普利叶酸片用于轻、中度原发性高血压患者降压、下降Hcy安全、有用。HOPE_2[25]研讨当选的患者大多服用降压药物，均匀医治5年后发现，叶酸干涉组的Hcy水平下降约26%，而且叶酸干涉组的脑卒中危险显着下降了25%；ASFAST研讨中[26]，90.50%的患者兼并降压药物，叶酸干涉组的脑卒中危险下降了55%（RR=0.45，95%CI 0.20～1.01），提示高血压患者在降压基础上一起使用叶酸下降Hcy水平或许进一步获益。孙宁玲等[27]比较了固定复方制剂与自在联合的差异，成果显现自在联合用药计划中，叶酸高剂量组在下降Hcy、降压或降Hcy方面效果均低于叶酸低剂量组，未发现合理的量效联系，提示患者服用多片叶酸的医治依从性较差；在固定复方用药计划中，叶酸高剂量组下降Hcy和降压方面效果均高于叶酸低剂量组，出现显着的剂量反响联系。固定复方计划中叶酸高剂量组较自在联合计划中叶酸高剂量组下降Hcy相对有用率进步10%，而且降压或降Hcy相对有用率进步22%。可是一项大规模双盲对照实验研讨WAFACS却证明[15]服用药物组虽然能下降同型半胱氨酸水平，却不能使心肌梗死、脑卒中、再次血运重建或心脑血管逝世等结尾事情削减，关于心血管高危患者的一级防备也不能获益。
综上所述，面临我国H型高血压的现状，下降血压和操控同型半胱氨酸很有必要，虽然高同型半胱氨酸血症与心血管疾病危险增高有关，可是关于弥补叶酸的医治是否能够削减心脑血管事情的发作仍存在着争议。现在北京大学榜首医院取得的国家“十二五”严重新药创制专项“我国H型高血压患者心脑血管事情一级防备效果比较研讨（CER）”和依那普利叶酸片用于原发性高血压患者脑卒中防备的随机双盲对照临床研讨（CSPPT）两项实验成果将为咱们在医治H型高血压供给更有力的科学依据，值得等待。
参考文献
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