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心室重塑 瘦素与心室重塑的研究进展

[2021年09月11日 23:41] 来源: 中西医结合心血管病电子杂志 编辑:小编 点击量:0
导读:邢继满++李敏【摘要】自从瘦素被发现今后,理论界关于瘦素的研讨就一向没有中止过,瘦素作为一种肥壮基因编码的蛋白质产品,能够经过和受体之间的结合来发挥其削减能量摄入、按捺胃口、进步能量耗费等方面的效果。多年研讨成果标明,瘦素和心室重塑之间具有必定的联络,本文就瘦素和心室重塑之间的联络做了扼要的总述,以期

邢继满++李敏

【摘要】自从瘦素被发现今后,理论界关于瘦素的研讨就一向没有中止过,瘦素作为一种肥壮基因编码的蛋白质产品,能够经过和受体之间的结合来发挥其削减能量摄入、按捺胃口、进步能量耗费等方面的效果。多年研讨成果标明,瘦素和心室重塑之间具有必定的联络,本文就瘦素和心室重塑之间的联络做了扼要的总述,以期对相关问题的研讨供给理论支撑。

【关键词】瘦素;心室重塑;病理机制

【中图分类号】R541 【文献标识码】A

1 相关概念

1.1 瘦素

1.1.1 瘦素的发现和概念

Ingalls[1]在1950年发现了一种 “肥壮基因”(obese gene,ob基因),这种基因突变会构成糖尿病和肥壮。Hervey和Kennedy分别在1956年和1958年都发现了由脂肪所排泄的一种“饱感因子”,它能够运用下丘脑操控人类和动物的摄食量,然后到达调理体重的意图。Hummel等人[2]在1966年发现了不仅是ob/ob小鼠能够发作肥壮症,就连它的近亲db/db小鼠相同也会导致肥壮症的发作。Coleman等人[3]在1973年运用db/db小鼠与ob/ob小鼠连体日子的办法进行研讨,研讨成果显现在ob/ob小鼠的体质和采食方面都会下降的情况下,db/db小鼠依然能够坚持很高的采食量,因而能够得出:ob/ob小鼠无法在脂肪安排中发作一种循环因子,但是其神经中枢相关于循环因子来说具有应对反响,因而构成其采食量的削减,但是db/db小鼠却能够在脂肪安排傍边发作循环因子,但是和

ob/ob小鼠不同的是它的神经中枢关于循环因子没有应对反响。1990年,Fridendman等[4]研讨发现,导致小鼠肥壮的原因包含以下几种单基因突变,分别是obese(ob)、diabetes(db)、fat(fa)、tubby(tub)和obeseyellow(Ay)。

经过了几十年的探究研讨,Zhang等[5]人选用基因突变的定位克隆技术获得了这种“肥壮基因”。也就是咱们一般所说的瘦素。现在,瘦素在许多动物上的研讨现已逐步深化,并获得了可喜的成果。瘦素是由脂肪细胞排泄的蛋白质,是亲水性的多肽,它的相对分子质量是16000。是由167个氨基酸的残基所组成,在N端有1个信号肽序列,是经过21个氨基酸的残基组成;C端包含1个二硫键所组成的环状结构,经过2个半胱氨酸残基所组成。老练的瘦素分子的组成本钱包含去掉N端信号肽滞后的146个氨基酸的残基组成。有相关报导指出,瘦素的耳机结构包含β-折叠和α-螺旋[6],瘦素分子出现一个球状结构。

瘦素在动物机体内部的散布相对较为广泛,例如腹膜、肠系膜、皮下脂肪和大网膜等安排中的瘦素含量都较高。这几年来研讨还发现在胃黏膜、胎盘、乳腺、骨骼肌、胚胎和血管壁中也有瘦素表达。瘦素的排泄和表达受许多要素的影响,例如糖皮质激素、胰岛素、雌激素和肿瘤坏死因子-α都能够进步瘦素的排泄和表达,而生长激素、雄激素和游离脂肪酸都能够削减瘦素的排泄和

表达。

1.1.2 瘦素的生物学效应

瘦素能够经过下面三种途径来操控机体脂肪的堆积[7-8],以完成减轻体质、按捺饮食和下降能量吸取的效能。首要按捺胃口:瘦素首要效果于与下丘脑摄食有关的中枢,下降动物的摄食量。一起还能削减下丘脑神经肽Y的表达,然后有用的影响摄食,减轻动物的体重。其次,添加能量的损耗:在给予动物必定量的瘦素之后,其耗氧量和活动都会添加,体温也会相应进步,代谢率逐步升高,能量耗费也随之添加。再次,按捺脂肪的组成,给小鼠的腹腔内打针必定量的瘦素,成果小鼠的质量下降,摄食、胰岛素、血糖浓度都下降,活动量、体温文代谢量有所下降。瘦素在与下丘脑的瘦素受体之间结合今后,首要是经过影响调理信号的某些下流因子开释和组成来完成调理体重的效果。

瘦素一起也是一种多效性的分子,它不仅是调理摄食的外周信号,还能够参加到胚胎发育、内排泄、生殖、造血和免疫功用的相关调控,但是,现在研讨首要集中于他在能量平衡方面的研讨。

1.1.3 瘦素生理反响

瘦素作为一种具有广泛功用的蛋白激素,其生物学特性较为广泛:在调理代谢方面,能够按捺饮食,影响激素的排泄和促进能量的耗费,而且能够影响到血管增生[9]。比如身体内部的体脂含量,能量摄入方法的改动,以及睡觉规则、昼夜规则、体温的改动,各种激素的排泄,这些要素和瘦素之间发作反响都会促进瘦素的排泄[10]。瘦素的首要效果机理就在于它能够影响下丘脑和垂体的调理中枢,而且还能够调理心血管。尽管瘦素一向被理论界认为是身体内部用于调理能量平衡的因子,但是经过这几年的研讨能够发现,它一起也具有心血管活性,这些效果都标明瘦素能够效果于动脉硬化类的心血管疾病。

1.2 心室重塑

心室重塑是心肌损害以及心脏超负荷的一种体现,他反映出了像去甲肾上腺素、生长因子、血管严重素和细胞因子等生长促进因子以及内源性的生长按捺因子效能的平衡[11]。心室重塑自身就是一个相对较为杂乱的进程,其效果机理还不是很清晰,能够必定的是有许多要素都参加到了心室重塑中,这些要素首要有激活神经内排泄、改动细胞之间信息的传递、细胞因子活化、基因表达反常等。在心肌细胞培育的进程中也发现了:RAS体系、β-受体体系以及NO等要素都能够调控凋亡;肿瘤坏死因子-α和白介素-6都会推进凋亡。体内和离体试验的相关研讨发现:RAS体系和按捺β-受体阻滞剂会相应的削减凋亡。关于心室重塑起促进效果的因子包含内皮素、RAS体系和去甲肾上腺素等;起拮抗效果的因子有NO和缓激肽等[12]。心肌损害今后,会有许多不同的继发性介导要素能够直接或许直接的对心肌发作效果,然后促进心室重塑。

关于健康心脏来说,其75%的细胞是由非心肌细胞组成,这些非心肌细胞中大多数是成纤维细胞。在心肌胶原傍边Ⅰ型胶原能够占到80%~85%,Ⅲ型胶原占到了11%。Ⅰ型胶原的效果在于能够聚组成粗纤维,不管是伸展性仍是弹性都比较小,其具有较高的僵硬度,抗拉特性较强,一般被能够坚持室壁的满足强度。Ⅲ型胶准则多用于细纤维的构成,具有较大的伸展性和弹性,与室壁是否具有弹性有相关。心肌胶原、心肌细胞二者一起坚持了心肌的结构和功用,心肌安排是否能够重塑很大程度上决定于Ⅰ、Ⅲ两种类型胶原的改变。

2 瘦素与心室重塑的病理机制

2.1 瘦素与高血压

瘦素在高血压中的效果机理现在还存在着争议,许多学者都认为瘦素是导致高血压的诱因之一。现在的研讨标明,瘦素与发作肥壮的心血管病症之间存在必定的相关性,随之而来的代谢综合症就像高血压与动脉粥样硬化相同都是构成与内皮功用紊乱相关的心血管病理改变的首要要素[13]。Barba等[14]的研讨发现,血浆中瘦素含量较高是导致高血压的一个风险要素。临床的研讨也发现,在排除了体重影响后,原发性高血压患者中的血清含量会有必定程度的进步,关于正常的高血压患者来说,血浆中瘦素含量和血压会呈正相关的联络[15]。因而,瘦素可运用许多种途径来参加到高血压的发作和进一步开展,但其详细的效果效果和机理现在还不是很清楚。

国外关于这方面的研讨也显现出瘦素或许和动脉粥样硬化的构成有一些联络。一些基础研讨也阐明瘦素很或许参加到了动脉粥样硬化傍边。流行病学方面的查询标明,血清中瘦素含量的增高和动脉粥样硬化之间有必定的联络,高瘦素血症很或许仅仅作为冠心病的一个猜测的目标。在肥壮症和代谢综合征患者傍边,高瘦素血症和瘦素反抗都会推进高血压、亚临床和葡萄糖代谢引起的动脉粥样硬化受损。在动物试验中咱们也发现了,相关于正常小鼠来说,ob/ob小鼠与db/db小鼠在遭到高脂饮食的影响下很简单会发作动脉粥样硬化。Kjerrulf M等人的研讨也发现了ob/ob小鼠能够下降巨噬细胞中首要安排的描述性复合体、CD36、SR-A、CD11b的表达来到达按捺胆固醇和炎症反响的意图。所以,瘦素很或许在炎症反响中影响到了动脉粥样硬化的发作。与此一起,在动物试验中还能够发现,假如对动物脑室进行瘦素打针,就会导致循环体系内部的儿茶酚胺的排泄相应的进步,还能够进步动物的均匀动脉压,所以,瘦素很或许也参加了血压的调理。

2.2 瘦素与肥壮

在肥壮患者傍边,血消瘦素的水平相对较高,这首要是由于急速经过血脑屏障的时分遭到阻止或许是受体后缺点所导致的。此外,昼夜动摇的低顿和脉冲频率的下降都会引发肥壮。尽管动摇的和继续的瘦素效果效果都还没有测验,但是现已有了相关的报导,胰岛血糖素和动摇性胰岛素的打针都会对葡萄糖的打针发作重要效果,每小时打针1次GnRH能够获得更好的影响垂体效果,但是假如继续性的打针GnRH却会起到必定的反效果,使得垂体的敏感性下降,影响其功用。所以能够信任,血浆瘦素的节律动摇能够促进血脑屏障的运送而且坚持终末效应器官的敏感性,但是反常的瘦素节律能够引起瘦素反抗而且最终构成肥壮的加剧。肥壮不仅仅和瘦素的肯定水平有亲近的联络,而且还能够和瘦素的脉冲频率和昼夜动摇有必定的因果联络。

2.3 瘦素和肾素-血管严重素-醛固酮体系

Bornstein等人发现,瘦素能够直接的安排肾上腺皮质类固醇的表达,一起也证明了假如长时间的打针瘦素,肾素活性会相应的进步,但是最近的研讨成果也标明,瘦素能够进步肾上腺皮质激素在血中的含量,进而进步ALD的排泄量。Fukuda等人的研讨成果显现,原发性的高血压患者的AngⅡ的水平与瘦素和体重目标之间有亲近的联络;瘦素能够诱导脂肪细胞排泄AngⅡ,然后引起高血压。瘦素作为肥壮基因的产品能够调理脂肪安排中血管严重素原表达,肥壮患者的血管严重素原的表达进步,进步PRA活性,AngⅡ的水平进步,钾缺失、钠停留,进一步的引起血压升高。不止是脂肪安排能够和瘦素发作联络,脑、肾安排血管中的严重素原假如过度的表达也会和瘦素之间发作必定的效果,然后构成血压升高。AngⅡ的许多生理和病理反响都能够被NO所按捺,血管平滑肌细胞中也含有瘦素受体,这些瘦素能够激活PI3K/Akt和JAK2/STAT3信号的传导通路,转录之后其水平增强进而诱导一氧化氮合酶的表达,进步NO的组成,削弱AngⅡ介导的血管缩短效应平和滑肌细胞的激活。所以,AngⅡ水平进步的一起,由于瘦素按捺了其自身关于AngⅡ血管缩短的按捺效应,导致AngⅡ在缩血管效应上的进步,然后构成血压升高。

2.4 瘦素与胰岛素反抗

尽管许多研讨都标明瘦素和胰岛素反抗之间有联络,但是其内涵的机理现在依然不是很清楚。瘦素和胰岛素作为代谢中重要的两种调理激素,其联络较为亲近。胰岛素影响外周安排对葡萄糖的工作,促进脂肪的组成,按捺脂肪的分化。但是瘦素按捺脂肪的组成,促进脂肪特别是内脏脂肪的分化,自身就构成了胰岛素反抗。而且脂肪分化所发作的许多的游离脂肪酸能够经过葡萄糖-脂肪酸循环搅扰肌肉对胰岛素的敏感性。除此之外瘦素关于胰岛素中糖类、脂肪以及蛋白质的转运、组成起到了必定的效果,而且能够阻止组成骨骼肌糖原,进而导致胰岛素按捺。但是胰岛素能够影响瘦素在脂肪细胞的表达中发挥促进效果,这是由于肥壮者体内不断进步的瘦素水平会影响胰岛素相关的生理反响,但是胰岛素含量的进步却并不能影响到瘦素的生成。Park等人研讨中发现了瘦素能够促进胰岛素敏感性的进步,然后具有反抗动脉粥样硬化的效果,在小鼠的模型中现已展示出了抗击糖尿病的效果。胰岛素和瘦素在离体的心肌细胞中都能够促进心肌细胞的生长。经过饮食诱导试验,能够标明胰岛素和瘦素能影响左心室肥壮而且和心脏压力的后负荷无关。胰岛素反抗的时分,高胰岛素血症经过促进交感神经体系亢进、添加肾小管对钠的重吸收以及细胞内钙和钠的积蓄、增强数种缩血管物质(内皮素-Ⅰ,去甲肾上腺素,血管严重素Ⅱ和氯化钾等)的活性和按捺扩血管物质(前列腺素E2和前列腺环素、NO等)的生成等途径,引发心室重塑。

3 结 论

经过上述研讨能够发现,瘦素和心室重塑的许多风险的要素都具有必定的联络,例如肥壮、高血压、交感神经的振奋以及胰岛素反抗等。与此一起,瘦素关于心室重塑的开展和发作都具有促进效果。高瘦素血症和心室重塑的发病之间亲近相关,瘦素的水平也或许是心室重塑的一个重要风险要素。但是关于瘦素和心室重塑之间联络的研讨相对较少,瘦素关于心室重塑到底有什么样的效果,效果机理又是什么,怎样加以操控,这些内容都需求进一步研讨,跟着学术界关于瘦素研讨的深化,一起也能够为心室重塑拓荒一个宽广的开展空间和新的远景。

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